Генетическое заболевание мышечная дистрофия. Мышечная дистрофия Дюшенна: причины, симптомы, диагностика и лечение. Каковы причины мышечной дистрофии Дюшенна

Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) - это серьезное рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, которое характеризуется быстрым прогрессированием мышечной дистрофии, которая в конечном итоге приводит к полной потере способности двигаться и смерти больного.

Обычно на МДД болеют только мужчины, хотя женщины могут иногда быть носителями заболевания. Если же отец болен МДД, а мать является носителем, или тоже больна, то в таком случае на мышечную дистрофию Дюшенна может заболеть женщина. Расстройство возникает в связи с мутацией в гене дистрофин, который у людей расположен на Х-хромосоме (Xp21).

Симптомы заболевания обычно появляются у детей мужского пола до 5 лет и могут проявиться в раннем детстве. Первыми признаками болезни являются прогрессирующая проксимальная слабость мышц ног и таза, связанная с потерей мышечной массы. Постепенно эта слабость распространяется на руки, шею и другие части тела. В процессе прогрессирования заболевания мышечная ткань постепенно заменяется жировой и фиброзной тканями. Для помощи при ходьбе, в возрасте 10 лет может быть необходимым применение специальных подтяжек, но большинство пациентов уже старше 12 лет не могут передвигаться без инвалидной коляски. Позже возникают следующие признаки расстройства: аномалии развития костей, которые приводят к деформации скелета, в том числе к искривлению позвоночника.

Диагностика: ДНК-тест, биопсия мышц, пренатальное тестирование.

Лечение

Никаких известных эффективных препаратов для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, не существует. Хотя согласно последним исследованиям стволовых клеток существуют перспективные векторы, которые могут заменить поврежденные мышечные ткани. Однако, на данном этапе лечения, как правило, симптоматическое и направлено на улучшение качества жизни больного человека.

43. Основные принципы генетического консультирования.

Первым условием генетического консультирования является уверенность в том, что поставленный диагноз правильный.

После установления диагноза в процессе генетического консультирования следует:

1 - решить, должны ли присутствовать при беседе оба родителя (подросткам необходимо предоставлять возможность для отдельной беседы);

2 - обсудить медицинские последствия дефекта; если это имеет отношение к делу, необходимо объяснить возможную вариабельность проявлений и течения заболевания и исходы, которые можно ожидать в будущем;

3 - проанализировать генетический анамнез каждого из родителей и выявить нераспознанный генетический риск;

4 - проанализировать интерпретации членов семьи или предоставленные другим лицом;

5 - описать консультируемым генетические основы заболевания, используя наглядные пособия (картины, демонстрирующие фенотип или другие признаки заболевания, изображения хромосом, диаграммы типов наследования);

6 - объяснить риск развития генетического заболевания в терминах, понятных семье;

7 - очертить круг возможного выбора решения: иметь детей, принимая во внимание возможный риск, не иметь детей, усыновить ребенка, если это возможно, провести искусственное обсеменение (это решение особенно уместно при всех случаях аутосомно-рецессивных заболеваний и серьезных аутосомно-доминантных заболеваний со стороны отца), отметить, возможно ли провести пренатальную диагностику;

8 - предложить консультируемым итог проведенного обсуждения, и, если возможно, встретиться с ними еще раз для того, чтобы помочь решить, как лучше всего поступить в данном случае;

9 - поддерживать контакт с семьями, проконсультированными ранее, для ознакомления их с информацией, которая может быть полезна, например с новыми методами выявления носительства у родителей или пренатальной диагностики.

Мышечная дистрофия дюшенна – термин, используемый для обозначения генетических нарушений, характеризующихся прогрессирующим ослаблением мышц и истощением мышечной ткани. Термин dys значит ненормальный, а троф представляет собой рост.

Термин «мышечная дистрофия» относится к неадекватному, дефектному росту мышцы. Существуют несколько форм мышечной дистрофии, которые различаются на основе клинических симптомов, тяжести заболевания и способа передачи болезни от одного поколения к другому.

Три наиболее важные формы:

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД)
Facioscapulohumeral дистрофия,
Миотическая дистрофия

Болезнь Дюшенна- наиболее распространенная и наиболее серьезная форма мышечной дистрофии. Состояние названо в честь французского невролога Гийома Бенджамина Аманда Дюшенна, который впервые описал болезнь в 1868 году.

Эта форма мышечной дистрофии возникает только у мужчин. Состояние поражает примерно 1 из 3500-4000 мужчин. Болезнь распространена во всем мире.

Происходит из-за дефекта в гене, который отвечает за производство дистрофина, белка, помогающего поддержанию силы и целостности мышц. Это заболевание связано с Х-хромосомой, где дефектные гены передаются от матерей, несущих его.

Поэтому от отца к сыну-передачи болезни не бывает. Матери, передающие ген, не подвержены его влиянию, но их отец, братья или дяди могут быть затронуты.

Клинические особенности

Симптомы заболевания проявляются до 5 лет. Самые ранние признаки мышечной дистрофии дюшенна включают задержку развития речи, ходьбы.

За этим следует постепенное .

У пострадавшего есть проблемы, связанные с поднятием по лестнице со стула.

За определенное время наблюдается заметное утолщение мышц голени.

Узнать больше Мукополисахаридоз iii типа при синдроме санфилиппо

При прогрессивном вовлечении мышц груди, плеча, спины можно увидеть типичную позу.

Ребенок с трудом балансирует и постоянно падает. Вскоре, начинает ходить на носках благодаря сокращению тканей на пятках.

Лопатки, колени, бедра, позвоночник поражаются по мере прогрессирования заболевания, что приводит к сколиозу (искривлению позвоночника).

Пострадавший ограничен инвалидной коляской до 12 лет.

Хотя у большинства пациентов нормальный уровень интеллекта, признаки умственной отсталости могут наблюдаться в небольшом проценте случаев.

Мышцы сердца, легких также страдают, что приводит к смерти от респираторной или сердечной недостаточности.

Как только мышцы / респиратора диафрагмы становятся вовлеченными, пациенту становится трудно дышать, он зависит от аппарата для поддержки дыхания.

Диагностика

Клиническое обследование

Клиническое обследование вызывает подозрение на МДД

Анализ креатинина фосфокиназы

Когда мышечные клетки умирают, пораженные выделяют фермент креатининфосфокиназу (СРК) в кровь. Таким образом, у пациентов с болезнью Дюшенна есть высокий уровень фермента в крови (в 20 раз больше верхнего предела нормы). Этот тест был единственным доступным методом обнаружения присутствия болезни до 1982 года.

Электромиография

Исследование, которое проверяет электрическую активность мышц. При дистрофии дюшена пораженные мышцы демонстрируют снижение электрической активности.

Мышечная биопсия

Испытание, при котором исследуется под микроскопом небольшая часть пораженной мышцы на наличие изменений.

Анализ дистрофина

Поскольку у пациентов с мышечной дистрофией дюшенна имеется дефектный ген, наблюдается нарушение в производстве белка дистрофина. Как правило, полный его дефицит наблюдается у 99% пострадавших. Анализ используется, чтобы отличить МДД от других форм дистрофии.

Эта форма диагностического инструмента дает точные результаты, поэтому может использоваться для установления диагноза.

Лечение МДД

Несмотря на описание заболевания еще в 1868 году, нет надежного лечения мышечной дистрофии дюшенна.

Тем не менее, можно замедлить прогресс болезни и сохранить мышечную силу и совместную функцию, позволяя пациенту ходить и сидеть.

Узнать больше Факторы риска, причины признаки и лечение тревожно депрессивного синдрома

Поскольку МДД поражает почти все мышцы тела, те, кто участвует в процессе лечения, сталкиваются с рядом проблем. Для эффективного управления инвалидизирующей болезнью необходим многодисциплинарный подход.

Применяются различные формы лечения, включающие легкие скобы, физиотерапию, легочную терапию (поддержку дыхания), хирургию.

Выбор конкретного лечения во многом зависит от клинического состояния пациента.

После идентификации гена исследователи разработали модели животных, которые имитируют болезнь. Такие клинические эксперименты улучшили ранее существовавшие знания о болезни.

Проводятся активные исследования, чтобы проверить, может ли инъекция нормальных мышечных клеток (от здоровых пациентов) или введение скорректированной формы гена дистрофина в мышечные клетки (генная терапия) отменять процесс заболевания.

К какому врачу следует обратиться

Прежде всего следует проконсультироваться с терапевтом, однако для долгосрочного лечения требуется команда врачей, включая физиотерапевта, ортопедов.

Прогноз

МДД является прогрессирующим расстройством, и пациент обычно умирает до достижения возраста 25 лет.

Дюшенна (–Гризингера) (прогрессирующая) мышечная дистрофия

Син.: болезнь Мериона.

Наследственное нервно-мышечное заболевание из группы прогрессирующих мышечных дистрофий. Самая частая форма Х-сцепленной прогрессирующей мышечной дистрофии. Следующей по частоте формой является .

Ген заболевания картирован на коротком плече Х-хромосомы (локус Xp21) и наследуется по рецессивному типу. Сущность Х-сцепленного рецессивного типа наследования пояснена в статье . Там же приведены сведения о гене дистрофина (DYS), особенностях строения и функции его продукта – белка дистрофина, о дистрофинопатиях.

Частота прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна варьирует от 9,7 до 32,6 на 100.000 живорождённых мальчиков. Высокая распространенность заболевания в популяции в значительной мере связана с высокой частотой новых мутаций гена дистрофина, самого крупного из известных генов человека. Средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 25 лет.

Крайне редко возможно развитие заболевания у девочек. Причин для этого может быть несколько: делеция на одной из Х-хромосом, вовлекающая локус Xp21; перестройка Х-хромосомы с вовлечением Xp21, или полное отсутствие одной из Х-хромосом (напр., при синдроме (Шерешевского–)Тёрнера); однородительская дисомия Х-хромосомы; сложная гетерозиготность по двум мутациям гена DYS; неслучайная инактивация Х-хромосомы.

В патогенезе заболевания, помимо непосредственного дефекта дистрофина, играют роль и иммунопатологические механизмы. У пациентов имеет место хронический воспалительный процесс и нарушение процессов регенерации. Реакции воспалительного каскада запускаются вскоре после рождения и обусловлены повышением содержания «воспалительных» генных кластеров в 8-10 месячном возрасте. За счёт дефекта липидного бислоя сарколеммы повышается её проницаемость, особенно при мышечном напряжении; свой вклад вносит и цитотоксичность макрофагов, лизирующих сарколемму после физических нагрузок (на мембране дистрофически изменённых волокон концентрируются антигены I класса главного комплекса гистосовместимости (HLA), что делает её более уязвимой для Т-клеточно-опосредованной атаки). При этом внутриклеточная КФК выходит в кровь, а внеклеточный кальций устремляется в миоциты. Воспалительный каскад активирует выработку фиброзирующего цитокинового трансформирующего фактора роста (TGF-β1), вызывающего потерю мышечной ткани из-за нарушения процессов регенерации. Предполагается, что регенеративная способность мышечной ткани истощается за счёт дефицита клеток-спутников после непрерывно протекающих циклов дегенерации-регенерации.

Заболевание характеризуется достаточно стереотипным течением, проходя в своём развитии несколько стадий, что схематично представлено на рисунке ниже.

Типичное прогрессирование симптоматики с возрастом при миодистрофии Дюшенна (источник: http://www.prosensa.eu/img/timeline-DMD-patient.png, с изменениями)

Как правило, при рождении у больных миодистрофией Дюшенна не выявляется каких-либо значимых отклонений. В первые месяцы моторное развитие детей вполне нормальное или происходит с незначительным запаздыванием. Первое, на что обращают внимание окружающие, является задержка начала ходьбы: ходить такие дети начинают, как правило, не ранее 18 месяцев. Обычно к 4-5 годам становится отчётливо заметен дефект походки: она приобретает характер «утиной», больной широко расставляет ноги, передвигается на цыпочках, развивается поясничный гиперлордоз (т.н. «генеральская» походка).

Миодистрофия Дюшенна: характерная поза при стоянии, родные братья 4 и 6 лет (источник: http://www.jaaos.org/content/10/2/138/F2/graphic-7.medium.gif)

Переваливающаяся походка обусловлена нарастающей слабостью большой и средней ягодичных мышц, лишающей больных возможности поддерживать положение тела при переносе веса на одну ногу. Гиперлордоз обусловлен слабостью разгибателей бёдер, приводящей к наклону таза вперёд и компенсаторному переразгибанию в поясничном отделе позвоночника. Из-за того, что поддерживать тело в вертикальном положении легче при эквинусной установке стопы, ребёнок начинает ходить на цыпочках, хотя к тому времени ещё не развивается клинически значимых контрактур ахилловых сухожилий.

Схематическое изображение групп мышц, вовлекаемых в процесс при миодистрофии Дюшенна (источник: http://mda.org/sites/default/files/bmd_dmd_1.jpg)

Со временем изменения походки усугубляются: появляются трудности при подъёме по лестнице, беге, ребёнок начинает падать (без спотыканий или отключений) из-за того, что «стопы как бы уходят из-под него». Типичные жалобы родителей - это ходьба детей на пальцах и частые падения.

Задержка темпов двигательного развития часто обнаруживается ретроспективно при анализе анамнестических сведений. Ранние симптомы подкрадываются незаметно. Недостаточную, по сравнению со сверстниками, подвижность ребенка, его двигательную пассивность часто относят к особенностям темперамента и характера Присоединяются затруднения при вставании из положения сидя, больной вынужден прибегать к . Пока больные сохраняют способность ходить, деформации выражены у них в минимальной степени – возможно лишь уплотнение ахилловых сухожилий и подвздошно-поясничных мышц, а также лёгкий сколиоз. За счёт поражения мышц тазового пояса затруднён и переход из горизонтального положения в вертикальное. Двигательные функции выглядят относительно стабильными между 3 и 6 годами жизни. Вовлечение мышц плечевого пояса на ранних стадиях обычно не выражено, разве только при проверке мышечной силы выявляется слабость проксимальных отделов рук. Однако оно, наряду с дистальными атрофиями конечностей и сколиозом, начинает стремительно прогрессировать после того, как больной пересаживается в инвалидное кресло. Этот переломный момент в течении заболевания обычно наступает между 7 и 13 годами жизни, и если к 13 годам больной сохраняет способность к ходьбе, следует предположить у него более мягкую форму Х-сцепленной прогрессирующей миодистрофии – .

Миодистрофия Дюшенна: характерный внешний вид колясочного больного (источник: http://babylab2.wikispaces.com/file/view/musculardys.jpg/219090918/musculardys.jpg)

Поражение мышц плечевого пояса приводит к ограничению движений в плечевых суставах. Больные не могут поднять руки выше горизонтального уровня, в то время как объем движений в локтевых и лучезапястных суставах и сила мышц длительное время остаются сохранными. При попытке поднять больного под мышки его голова как бы проваливается в плечи – симптом «свободных надплечий». Лопатки отстают от туловища - симптом «крыловидных лопаток».

Миодистрофия Дюшенна: симптом свободных надплечий (источник: http://www.ordodeus.ru/Miopatiya_5.jpg)

Миодистрофия Дюшенна: симптом крыловидных лопаток (источник: http://www.ordodeus.ru/Miopatiya_4.jpg)

Миодистрофия Дюшенна: атрофия мышц лопатки и плечевого пояса (источник: Suresh Chandran C.J. «Hidden mounts» in Duchenne muscular dystrophy // Neurol. India, 2008. – Vol.56. – N.3. – P.394)

Кроме нарастающей симметричной мышечной слабости в строго определённых группах мышц с последующей их, также симметричной, атрофией (кстати, нередко атрофии мышц маскируются хорошо развитой подкожной жировой клетчаткой), для миодистрофии Дюшенна характерны следующие симптомы:

Умственная отсталость . Некоторая задержка развития психических функций отмечается уже в первые годы жизни. Дети малоэмоциональны. Речь развивается с запозданием и носит примитивный характер. Отсутствует абстрактное мышление. Навыки опрятности и самообслуживания формируются с трудом. Умственная отсталость различной степени: от пограничной интеллектуальной недостаточности до выраженной олигофрении развивается у 30% больных с миодистрофией Дюшенна в связи с дефицитом церебральных изоформ дистрофина - аподистрофинов. Тяжесть олигофрении и нарушений высших когнитивных функций не коррелирует с выраженностью мышечного дефекта и стадией миодистрофического процесса. К экзогенным факторам, усугубляющим проявления умственной отсталости, относят развивающуюся социальную дезадаптацию вследствие невозможности из-за двигательного дефекта полноценного участия детей в детских коллективах (сад, школа), влияние неблагоприятных перинатальных причин и, возможно, дисгенезий головного мозга (при КТ и МРТ изредка обнаруживают признаки церебральной атрофии). У детей, страдающих миодистрофией Дюшенна, чаще, чем в среднем в популяции, выявляются расстройства аутистического спектра.
Снижение, а позднее и утрата сухожильных рефлексов. В первую очередь снижаются коленные, затем остальные рефлексы. Исключением являются ахилловы рефлексы, которые могут сохраняться вплоть до поздних стадий болезни.
Псевдогипертрофия некоторых групп мышц на фоне атрофического процесса . Наиболее характерны псевдогипертрофии икроножных мышц, хотя они могут развиваться и в других мышечных группах (ягодичных, дельтовидных мышцах, мышцах живота и языка). Псевдогипертрофия икроножных мышц создает обманчивое впечатление о сохранности мышечной силы и даже радует родителей. Атрофия мышц может быть локальной и генерализованной. Локальная выявляется лишь на ранних стадиях заболевания, по мере прогрессирования патологического процесса атрофия приобретает генерализованный характер вплоть до мышечной кахексии. Атрофированные мышцы истончены, дряблые при пальпации.

Миодистрофия Дюшенна: характерный внешний вид больного; обращает на себя внимание псевдогипертрофия икроножных мышц (источник: http://www.jaaos.org/content/10/2/138/F2/graphic-6.medium.gif)

Миодистрофия Дюшенна: макроглоссия за счёт псевдогипертрофии мышц языка (источник: http://neuromuscular.wustl.edu/pics/people/patients/tonguehypertdmdsm.jpg)

Изменения внешности. При слабости и атрофии мышц лица отмечается отсутствие морщин на лбу (симптом «полированного лба»). Наблюдается гипомимия: больные не могут плотно зажмурить глаза, надуть щеки, вытянуть губы в трубочку и т. д. В некоторых случаях вследствие замещения губных мышц соединительной и жировой тканью губы утолщаются (напоминают «губы тапира»).

Миодистрофия Дюшенна: характерный внешний вид больного с фотографии, выполненной самим Дюшенном (источник: http://www.artandmedicine.com/biblio/images/duchenne/DuchenneAlbum16.jpg)

Эндокринные расстройства. Прежде всего, к ним относится ожирение. Нейроэндокринные нарушения встречаются почти у половины пациентов. Чаще других наблюдаются , . Встречается низкорослость.
Изменения костной системы. Поясничный гиперлордоз, кифосколиоз грудного отдела позвоночника, деформации грудной клетки и стоп, диффузный остеопороз (за счёт малоподвижного образа жизни, приёма глюкокортикостероидов). На рентгенограммах обнаруживают сужение костномозгового канала, истончение коркового слоя диафизов длинных трубчатых костей.
Сердечно-сосудистые расстройства . Клинически проявляются лабильностью пульса, артериального давления, иногда глухостью тонов и расширением границ сердца. На ЭКГ регистрируются изменения миокарда (блокада ножек пучка Гиса и др.). Сердечно-сосудистая система вовлекается в патологический процесс достаточно часто и рано. Около 73% больных имеют различные проявления кардиальной патологии. Причиной сердечно-сосудистой патологии является генетически детерминированный недостаток дистрофина в кардиомиоцитах. Отсутствие четкой корреляции между тяжестью поражения скелетных мышц и наличием выраженной кардиомиопатии у пациентов с миодистрофией Дюшенна предопределило необходимость обратить особое внимание на исследование маркеров вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс. Оказалось, что делеции гена дистрофина являются не единственной причиной поражения мышечной ткани у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. В настоящее время ученые выделяют три основных причины: дефицит дистрофина, обусловленный генетическим дефектом; дефицит дистрофин-ассоциированного гликопротеина (молекулярная масса 50 кДа) или других дистрофинассоциированных белков, наличие особого генетического варианта строения ангиотензин-конвертирующего фермента. Сердечная мышца может поражаться как вследствие всех трех причин, так и их комбинаций. Например, дефицит дистрофин-ассоциированного гликопротеина может наблюдаться исключительно в кардиомиоцитах, в то время как в склетной мышечной ткани его содержание будет нормальным. Обнаружение дефицита дистрофин-ассоциированных белков при исследовании биоптата сердечной мышцы является предиктором развития тяжелой кардиомиопатии. Особое внимание последние годы уделяется строению ангиотензин-конвертирующего фермента: предполагается, с ним связана выраженность кардиомиопатии. Выявление маркеров вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс позволяет ответить на исключительно важный практический вопрос – почему кардиомиопатия может наблюдаться у пациентов с легкими вариантами поражения скелетных мышц, а также возможность дебюта заболевания с кардиомиопатии. Как правило, начальные проявления кардиальной патологии у больных возникают уже в раннем возрасте и прогрессируют с годами. В отдельных случаях, у детей 3-5 лет, в клинической картине заболевания могут преобладать кардиальные симптомы, а симптомы мышечной дистрофии могут быть маскированными. Низкая физическая активность пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна, относительно быстрая утрата способности к самостоятельной ходьбе, снижающая нагрузку на миокард, а также недостаточная нацеленность родителей на выявление кардиальных жалоб (основное внимание обращается прежде всего на двигательные нарушения), приводят к тому, что менее 15% детей до 14 лет, имеющих поражение мышцы сердца, активно обращаются к кардиологу. В то время как по данным целевых исследований у детей, не предъявляющих кардиальных жалоб, поражение мышцы сердца выявляется у 25% в возрасте до 6 лет и у 59% в возрасте от 6 до 10 лет. В дальнейшем этот процент снижается, поскольку поражение сердца прогрессирует и дети начинают предъявлять кардиальные жалобы. Патогенез поражения мышцы сердца при миодистрофии Дюшенна в настоящее время представляется следующим образом: прогрессирующая атрофия кардиомиоцитов и замещение их фиброзной тканью приводят к истончению миокарда (особенно левого желудочка, на который приходится основная гемодинамическая нагрузка), а также к снижению его способности к систолическому сокращению и диастолическому расслаблению. Выраженный фиброз в области задних папиллярных мышц ведет к пролабированию створок митрального клапана в полость левого предсердия (пролапс митрального клапана) с или без наличия митральной регургитации. Частота выявления пролапса митрального клапана у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна составляет от 25 до 55%. Увеличение размеров левого предсердия как правило вторично, вследствие митральной регургитации или снижения сократительной способности левого желудочка. Нарушения ритма сердца и проводимости возникают вследствие прогрессирующего фиброза проводящей системы сердца. Обычно поражение сердечной мышцы впервые диагностируется между 6 и 7 годами. С возрастом частота выявления кардиальных симптомов возрастает, и к 20 годам патология сердечно- сосудистой системы встречается у 95% больных. Наиболее частыми нарушениями, наблюдавшимися у 54% пациентов, были: тахикардия, аритмии и сердечная недостаточность. Особенно выражены данные симптомы в конечных стадиях заболевания. Учитывая особенности двигательной активности пациентов с миодистрофией Дюшенна (а также с ), отсутствие кардиальных жалоб, весьма малую физическую активность, часто обездвиженность на поздних этапах заболевания, в 1993 году был предложен и введен в медицинскую практику новый диагностический термин – латентная сердечная недостаточность.
Патология системы органов дыхания . Слабость дыхательной мускулатуры и диафрагмы обусловливает уменьшение жизненной ёмкости лёгких до 20% от нормы, что приводит к эпизодам ночной гиповентиляции. Дети часто встают со страхом, связанным с ощущением удушья, и боятся спать. Существенный вклад в летальность вносит дыхательная недостаточность, которая провоцируется интеркуррентными инфекциями или аспирацией.

Болезнь может протекать по одному из нескольких клинических вариантов, краткое описание которых приведено в таблице.

*Вариант*	*Возраст начала болезни, годы*	*Способность к ходьбе и состояние опорно-двигательной системы*	*Масса тела, интеллект, осложнения*	*Приблизительная доля от общего числа пациентов*
I (классическое течение)		Теряет способность ходить в 10-12 лет. Генерализованная мышечная слабость, затем сколиоз, контрактуры голеностопных, коленных и других суставов	Масса тела снижена. Психическое развитие в норме; кардиомиопатия обнаруживается после 8-10 лет
II (с кушингоидным синдромом)		Теряет способность ходить в 10 лет или ранее. Генерализованная мышечная слабость, затем сколиоз, контрактуры голеностопных и других суставов	Ожирение (лунообразное лицо, отложение жира по женскому типу). Kардиомиопатия обнаруживается после 10 лет
III (врожденная форма)	1-2-й год жизни	Теряет способность ходить до 10 лет, иногда в 6,5-7 лет. Ранние множественные контрактуры. Быстрое прогрессирование	Масса тела снижена или в норме. Задержка психического развития. Kардиомиопатия обнаруживается в 7-10 лет
IV (кардиомиопатический)		В 6,5-7 лет обнаруживается кардиомиопатия при небольших проявлениях мышечной слабости (затруднения при подъеме по лестнице). Относительно медленное прогрессирование	Масса тела снижена или в норме. Психическое развитие в норме
V (смешанный)		Теряет способность ходить в 10-12 лет или ранее. Генерализованная мышечная слабость	Различные сочетания

Диагностика миодистрофии Дюшенна основывается на анамнезе (в т.ч. семейном), клинической картине заболевания и ряде дополнительных методов исследования. К последним относятся:

Исследование КФК сыворотки крови . В здоровых клетках КФК катализирует синтез креатина и АТФ из фосфокреатина и АДФ. При миодистрофии Дюшенна (и, в меньшей степени, ) физические нагрузки приводят к массивному высвобождению КФК, инициирующему воспалительную реакцию. Поэтому уровень КФК сыворотки крови значительно повышен при миодистрофии Дюшенна и, в меньшей степени – . Отклонения уровня КФК сыворотки при некоторых дистрофинопатиях приведены в таблице.

	*Фенотип*	*% случаев*	*Концентрации КФК*
*Мужчины*	Миодистрофия Дюшенна		В 10 раз и более выше нормы
			В 5 раз и более выше нормы
	Дюшенн-ассоциированная дилатационная кардиомиопатия	В большинстве случаев	Повышена
*Женщины-носительницы*	Миодистрофия Дюшенна		В 2-10 раз выше нормы
*Женщины-носительницы*			В 2-10 раз выше нормы

С возрастом концентрация КФК постепенно падает, по мере резорбции дистрофических мышечных волокон.

ЭНМГ . Позволяет отдифференцировать первично-мышечное поражение от нейрогенного. При первом выявляются быстро рекрутируемые, короткие по длительности полифазные низкоамплитудные потенциалы двигательных единиц. По мере прогрессирования заболевания интерференционный паттерн ЭНМГ становится редуцированным за счёт снижения рекрутирования, и в конце концов регистрируется биоэлектрическое «молчание» мышцы. Данные ЭНМГ не являются специфичными и одинаковы при любой форме первично-мышечного поражения. Поэтому на практике ЭНМГ в диагностике миодистрофии Дюшенна используется достаточно редко.

Биопсия скелетных мышц . Производится для гистологического исследования биоптата, а также проведения иммуногистохимических тестов и вестерн-блоттинга. Гистологически на ранних стадиях заболевания выявляются неспецифические дистрофические изменения – вариабельность размеров волокон, очаги некроза и регенерации, гиалинизация; на поздних стадиях – отложения жира и разрастание соединительной ткани.

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Отмечается выраженный фиброз эндо- и перимизия, выраженная вариабельность диаметра мышечных волокон за счёт наличия атрофированных и гипетрофированных волокон (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870086.jpg)

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Два мышечных волокна, занимающих бóльшую часть среза,на самом деле представляют собой единое гипертрофированное волокно, расщеплённое новообразованной соединительнотканной перемычкой (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870088.jpg)

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Видно некротизированное мышечное волокно с бледной цитоплазмой в стадии миофагоцитоза. Кроме того, на срезе видны следующие признаки миодистрофического процесса: увеличение числа ядер мышечных волокон, аномально высокая вариабельность диаметра мышечных волокон, два гиалинизированных мышечных волокна (сразу под некротизированным) и выраженный фиброз

Миодистрофия Дюшенна, срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Некоторые волокна выглядят крупными, более красноватыми и «стекловидными». Они называются «гиалинизированными» или «тёмными» и представляют собой избыточно сокращённые мышечные волокна. На срезе также видна аномальная вариабельность диаметра волокон, локальный некроз мышечных волокон, умеренное увеличение числа ядер мышечных волокон и выраженный фиброз эндо- и перимизия. Следует заметить, что гиалинизированные волокна могут встречаться как артефакты (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870089.jpg)

Срез биоптата икроножной мышцы больного, погибшего от миодистрофии Дюшенна. Видно массивное замещение мышечной ткани жировыми клетками (источник: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/49/Duchenne-muscular-dystrophy.jpg/800px-Duchenne-muscular-dystrophy.jpg)

Чтобы повысить специфичность диагностики, используется иммуногистохимическое исследование с определением процентного содержания дистрофина в мышечных волокнах, полученных при биопсии мышц, путём прокрашивания антидистрофиновыми антителами к С-концу, срединному участку и N-концу молекулы дистрофина. При окрашивании этим методом интактной мышечной ткани выявляется равномерное распределение красителя по периферии мышечных волокон, соответствующее субсарколеммной локализации дистрофина.

Ииммуногистохимический анализ биоптата здоровой мышцы на дистрофин. На срезе, прокрашенном антителами к дистрофину, видно равномерное субсарколеммальное коричневое окрашивание мембраны всех мышечных волокон (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870093.jpg)

При миодистрофии Дюшенна субсарколеммальное окрашивание не выявляется при использовании антител к С-, N-концам и срединному участку (при – только при использовании антител к N-концу).

Миодистрофия Дюшенна, иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на дистрофин. Ни одно из мышечных волокон (за исключением единственного, отмеченного на рисунке стрелкой) не прокрашивается антителами к дистрофину. Идентичный результат получается при окрашивании антителами к С-концу, N-концу и срединному участку дистрофина (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870095.jpg)

В редких случаях единичные волокна могут сохранять окрашивание при иммуногистохимическом исследовании (как раз такое волокно отмечено стрелкой на предыдущем рисунке). Это происходит благодаря второй мутации в гене дистрофина, восстанавливающей рамку считывания и оставляющей таким образом возможность синтеза дистрофина в данном волокне. Эти наблюдения открывают перспективы для разработки одного из потенциальных направлений лечения миодистрофий.

Возможно также иммуногистохимическое исследование биоптата мышцы на утрофин – аутосомный гомолог дистрофина, который синтезируется в постнатальном периоде главным образом в нервно-мышечных соединениях. При дистрофинопатиях экспрессия утрофина повышена и он может определяться в сарколемме.

Иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на утрофин в норме (А) и при миодистрофии Дюшенна (В). На рисунке А представлена картина экспрессии утрофина в норме у детей и взрослых: волокна не окрашиваются, утрофин определяется лишь в стенке сосудов. На рисунке В показана активация экспресии утрофина при дистрофинопатии:сарколеммы интенсивно окрашиваются, что может быть отражением компенсаторного синтеза утрофина в условиях дефицита дистрофина. Участки просветления в цитоплазме мышечных волокон соответствуют артефактам в виде микрокристаллов льда (источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870172.jpg)

Вестерн-блоттинг – современный высокочувствительный аналитический метод, используемый для определения специфичных белков в сложных смесях с помощью антител. Метод основан на комбинации гель-электрофореза и иммунохимической реакции «антиген-антитело». С помощью гель-электрофореза белки разделяются в полиакриламидном геле. Далее белки переносят на нитроцеллюлозную или PVDF-мембрану. Затем их детектируют с использованием антител методом «сэндвича»: сначала белки связываются с первичными (моно- или поликлональными) антителами, которые в свою очередь связываются со вторичными антителами, конъюгированными с ферментами (пероксидазой хрена или щелочной фосфатазой). Визуализация исследуемого белка достигается путем проведения соответствующей биохимической реакции с образованием продукта, который определяется колориметрическим, хемилюминесцентным, флюоресцентным методами детекции. Количество белка может быть оценено с помощью денситометрии. Высокая степень разрешения достигается за счет электрофоретического разделения белков и специфичности моноклональных антител. В оптимально отработанных условиях вестерн-блоттингом можно обнаруживать антиген в количествах менее 1нг. Метод применяется для верификации положительных результатов иммуногистохимического исследования. При миодистрофии Дюшенна количество дистрофина составляет 0-5% от нормы.

Генетический анализ крови . Это в настоящее время самый точный метод диагностики миодистрофии Дюшенна (и других дистрофинопатий), который благодаря своей высокой информативности зачастую является единственным дополнительным методом диагностики этого заболевания за рубежом. Это обусловлено тем, что дистрофинопатии развиваются исключительно при мутациях одного гена – гена DYS. Для проведения исследования необходимо 2 мл венозной крови. Исследование проводится методами поиска делеций/дупликаций и анализа (сканирования) мутаций, является достаточно трудоёмким и финансово затратным.

Возможна пренатальная диагностика миодистрофии Дюшенна методами молекулярно-генетического исследования (анализ ДНК клеток плода на характерные мутации), биопсии мышц плода и преимплантационной генодиагностики.

Лечение миодистрофии Дюшенна к настоящему времени не разработано. Существуют лишь способы несколько замедлить прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни пациентов.

К медикаментозной терапии, влияющей на течение заболевания, относятся:

Приём глюкокортикостероидов. Доказано, что если начать глюкокортикостероидную пероральную терапию в то время, когда становится заметной остановка физического развития ребёнка (как правило, в возрасте 4-6 лет), происходит заметная задержка прогрессирования утраты мышечной массы, нарастание мышечной силы и улучшение функционального состояния пациента. Если же глюкокортикостероиды назначить, когда ребёнок уже утратил способность к передвижению, эффективность их близка к нулю. При этом объяснить действие этой группы препаратов лишь иммуносупрессией невозможно, т.к. назначение иммунодепрессанта азатиоприна больным с миодистрофией Дюшенна, как показали исследования, не сопровождается каким-либо лечебным эффектом. Оптимальным режимом терапии преднизолоном считается ежедневный приём per os в дозе 0,75 мг/кг/сут (но не более 40 мг/сут) до появления значимых побочных эффектов, после чего производится постепенное снижение дозы до 0,5 мг/кг/сут, а в случае сохранения серьёзных побочных эффектов – до 0,3 мг/кг/сут. Альтернативной схемой является приём в тех же дозах через день или «интермиттирующий» приём (10 дней приёма, 10-20 дней перерыв). Лицам, у которых на фоне ежедневного приёма преднизолона развивается ожирение и поведенческие расстройства, можно рекомендовать переход на приём в дозе 5 мг/кг два дня в неделю (например, по пятницам и субботам). Положительный эффект (нарастание мышечной силы) отмечается уже к 10-му дню от начала лечения. В европейских и некоторых других странах используется синтетическое прозводное преднизолона – дефлазакорт (производится в Великобритании, Испании, Индии, Бразилии, Панаме и Гондурасе). Показано, что он в меньшей степени вызывает побочные эффекты, особенно что касается ожирения, однако, при его применении чаще развивается бессимптомная катаракта. Дозировка дефлазакорта – 0,9 мг/кг/сут (но не более 39 мг/сут). Многие специалисты рекомендуют оставлять пациента на поддерживающей дозе глюкокортикостероидов и после того, как он пересел в инвалидную коляску: это позволяет дольше сохранить силу в руках, замедлить прогрессирование кардиореспираторных нарушений и развитие сколиотической деформации позвоночника. К основным побочным эффектам длительной глюкокортикостероидной терапии относятся: поведенческие расстройства, задержка роста, ожирение, остеопороз, нарушение толерантности к глюкозе, иммуносупрессия, надпочечниковая недостаточность, диспепсия, пептические язвы, катаракта, кожные проявления. С большинством из них можно бороться, не снижая дозы препарата.

Приём агонистов β 2 -адренорецепторов. В нескольких рандомизированных исследованиях показан положительный эффект β 2 -агонистов на мышечную силу, однако, на течение заболевания они влияния не оказывают. Эти вещества используются для лечения бронхиальной астмы и включают такие препараты, как сальбутамол, формотерол и др.

Приём других лекарственных препаратов. Возможно, некоторый положительный эффект на течение заболевания оказывают аминокислоты, карнитин, коэнзим-Q10, рыбий жир, экстракт зелёного чая и витамин Е.

Приём кардиотропных препаратов. Около 2/3 больных миодистрофией Дюшенна испытывают те или иные кардиологические проблемы и, пожалуй, самая существенная из них – развитие дилатационной кардиомиопатии. При появлении у больного её эхокардиографических (или клинических) признаков назначаются ингибиторы АПФ; если через 3 месяца лечения улучшения не происходит, добавляют β-адреноблокаторы (карведилол или метопролол). В случае прогруссирующего течения присоединяют диуретики, препараты наперстянки.

Немедикаментозные методы. Поощряется посильная физическая активность: малоподвижный образ жизни ускоряет прогрессирование мышечной дисфункции. Показаны также физиотерапевтические процедуры и занятия с логопедом. Используется также искусственная вентиляция лёгких, различные ортопедические приспособления, моторизованные инвалидные коляски.

Несмотря на все эти мероприятия, прогноз заболевания в целом неблагоприятный: большинство больных погибают в возрасте около 25 лет, чаще всего от респираторных расстройств.

В настоящее время в мире проводятся исследования, направленные на разработку новых перспективных методов лечения миодистрофии Дюшенна.

Генная терапия. Несмотря на очевидные успехи в исследованиях структуры гена дистрофина, его продуктов, и в выяснении биомеханизмов заболевания, реальных успехов в генотерапии миодистрофии Дюшенна пока не достигнуто. Причиной этого являются, по-видимому, не только гигантские размеры гена и его матричной РНК (мРНК), но и, главным образом, отсутствие эффективных средств доставки гена в мышцы, а также развитие иммунного ответа на введение гена. Считается, что достижение терапевтического эффекта возможно при успешной трансфекции не менее 20%, а по последним данным даже 40% всех мышечных волокон не только скелетной мускулатуры, но так же мышц сердца и диафрагмы. При этом основными критериями эффективности трансфекции являются: появление дистрофин-положительных мышечных волокон, нормализация уровня биохимических маркеров миодистрофии Дюшенна, изменения физиологических параметров (силы мышц и др.).

В активно разрабатываемых в настоящее время генотерапевтических подходах можно выделить несколько направлений: 1) коррекция дефекта путем введения нормальных копий комплементарной ДНК (кДНК) гена дистрофина в составе рекомбинантных вирусных частиц или посредством невирусных способов доставки; 2) коррекция мутаций на уровне геномной копии гена или на его первичном РНК-транскрипте; 3) активация в мышечных волокнах и клетках репрессированного в ходе онтогенеза аутосомного гомолога гена дистрофина – гена утрофина.

Трансфекция мышечных волокон с использованием вирусных векторов . Эксперименты проводились как с ретровирусными векторами, несущими укороченную кДНК «мини»-гена DYS, так и с аденовирусными векторами, способными нести полноразмерную кДНК этого гена. В экспериментах на мышах удалось продемонстрировать достаточно эффективную и долговременную трансфекцию скелетных и сердечной мышц после внутривенного введения рекомбинантного аденовируса с кДНК гена дистрофина. Была так же продемонстрирована принципиальная возможность трансфекции и синтеза дистрофина в мышцах диафрагмы mdx-мышей (лабораторная популяция мышей с дефектами гена DYS) с использованием полноразмерной кДНК гена дистрофина человека. Кроме нормализации синтеза дистрофина, удалось показать, что сверхэкспрессия этого гена (уровень белка в 50 раз выше нормы) не оказывает вредных побочных эффектов. Вместе с тем, использование вирусных носителей, особенно в экспериментах in vivo, наталкивается на существенные методические трудности. К ним относятся – недостаточная пакующая способность у ретровирусов, необходимость наличия клеток-хелперов. Наибольшим серьезным препятствием к использованию вирусных векторов для доставки генетических конструкций является выраженный иммунный ответ на вирусные антигены. Несмотря на огромный объем работ по модификации генома вируса носителя, сокращения размера вирусного генома до минимально возможного размера, иммунный ответ тем не менее сохраняется и делает бессмысленными повторные введения генных конструкций. Тем не менее работы по совершенствованию вирусных способов доставки не прекращаются. Наиболее перспективно введение гена дистрофина новорожденным мышам. Было продемонстрировано, что в результате трансфекции мышат аденовирусным вектором и компактизацией ДНК полилизином pK8, экспрессия дистрофина регистрировалась в течении почти 1 года.

Невирусные способы доставки кДНК гена дистрофина . Невирусные способы доставки включают баллистическую трансфекцию, методы электропорации (электрошока), введение генетических конструкций в составе липосом или упакованных с помощью олигопептидов, молекулярных коньюгатов, полимерных носителей. Эти носители в значительной мере лишены недостатков присущих вирусным векторам, однако, способность к трансформации у большинства из них ниже, чем у вирусных векторов. Первые эксперименты по доставке «голой» плазмидной ДНК с кДНК гена дистрофина человека показали возможность трансфекции и появление дистрофин-положительных мышечных волокон у mdx-мышей.

Наиболее продвинутыми на сегодняшний день являются исследования по доставке гена дистрофина методом электропорации или с носителем на основе полимерной формы декстрана. В последнем случае для доставки гена дистрофина использовали декстран, обеспечивающий самособирающийся ДНК полимерный комплекс. Отсутствие токсичности и иммунного ответа, диссеминация по различным группам мышц и достаточно длительная (более двух месяцев) экспрессия показали перспективность данной системы доставки для проведения клинических испытаний.

Еще более обнадёживающие результаты получены в экспериментах на мышах, крысах, кроликах и обезьянах по доставке генетических конструкций в мышцы с помощью электропорации. Восьмикратный электрический импульс (200 V/cm 2 , 20 мсек, 17 Гц), через 30 секунд после введения плазмид с геном β-галактозидазы LacZ приводил к синтезу β-галактозидазы в 76% мышечных волокон, а с использованием электрошока только в 8%.

Генная терапия на уровне первичного транскрипта гена дистрофина . Из этих методов особое внимание привлекает техника направленной утраты экзона, несущего мутантный стоп-кодон, разработанная в лаборатории Джорджа Диксона в Великобритании. Работа выполнялась in vitro на миобластах mdx-мышей mdx с нонсенс-мутацией в 23 экзоне гена дистрофина. В условиях in vitro было показано что уже через 6 часов после трансфекции специфическими олигонуклеотидами (антисенс-олигонуклеотидами) удаление мутантного 23 экзона происходило в 50% мРНК и в 100% мРНК через 24 часа. Перспективность данного подхода заключается в том, что миобласты начинают синтезировать полноразмерный белок дистрофина, хотя и дефектный по одному функционально несущественному экзону. Будучи пересаженными больному модифицированные миобласты смогут восстанавливать функцию и предотвращать гибель пораженных мышечных волокон.

Учитывая оригинальность метода и его большие перспективы, остановимся на кратком разъяснении его сути. Напомним, что белок дистрофин выполняет «якорную» функцию, соединяя белки «скелета» мышечного волокна с соединительнотканными структурами, окружающими мышечное волокно. Он служим «амортизатором», предохраняющим мышечное волокон от повреждения в процессе сокращения и расслабления мышцы. Схематически можно представить дистрофин в виде верёвки, соединяющей якорь и лодку. Якорь может выполнять свою функцию только если соединён с лодкой верёвкой.

Схематическое представление «якорной» функции дистрофина (

Мышечная дистрофия Дюшенна – это генетическое заболевание, связанное с нарушением строения мышечных волокон. Мышечные волокна при этой болезни, в конце концов, распадаются, и теряется способность к передвижению. Мышечная дистрофия Дюшенна передается сцеплено с полом, болеют лица мужского пола. Проявляет себя уже в детском возрасте. Помимо мышечных нарушений, заболевание приводит к скелетным деформациям, может сопровождаться дыхательной и сердечной недостаточностью, умственными и эндокринными нарушениями. Радикального способа лечения, позволяющего искоренить болезнь, пока нет. Все существующие меры являются лишь симптоматическими. Довольно редко больным удается пережить рубеж 30 лет. Эта статья посвящена причинам, симптомам, диагностике и лечению мышечной дистрофии Дюшенна.

Заболевание впервые описано в 1861 году (по другим данным – 1868 году) французским невропатологом и носит его имя. Встречается не так уж и редко: 1 случай на 3500 новорожденных детей. Из всех известных медицине мышечных дистрофий является наиболее распространенной.

Причина заболевания

В основе мышечной дистрофии Дюшенна лежит генетический дефект половой Х хромосомы.

Один из участков Х хромосомы содержит ген, кодирующий производство в организме особого мышечного белка под названием дистрофин. Белок дистрофин составляет основу мышечных волокон (миофибрилл) на микроскопическом уровне. Функция дистрофина заключается в поддержании клеточного скелета, в обеспечении способности миофибрилл к многократным актам сокращения и расслабления. При мышечной дистрофии Дюшенна этот белок либо отсутствует вообще, либо синтезируется дефектным. Уровень нормального дистрофина не превышает 3%. Это приводит к разрушению мышечных волокон. Мышцы перерождаются и заменяются жировой и соединительной тканью. Естественно, что при этом утрачивается двигательный компонент человеческой деятельности.

Заболевание наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х хромосомой. Что это означает? Поскольку все гены человека парные, то есть дублируют друг друга, то для того, чтобы появились патологические изменения в организме при наследственном заболевании, необходимо, чтобы генетический дефект возник в одной хромосоме или аналогичных участках обеих хромосом. Если заболевание возникает только при мутациях в обеих хромосомах, то такой тип наследования называют рецессивным. Когда же генетическая аномалия выявляется только в одной хромосоме, но болезнь все равно развивается, такой тип наследования называют доминантным. Рецессивный тип возможен только при одновременном поражении идентичных хромосом. Если вторая хромосома будет «здорова», то заболевание не возникнет. Именно поэтому мышечная дистрофия Дюшенна является уделом лиц мужского пола, потому что они имеют в генетическом наборе одну Х хромосому, а вторую (парную) – У. Если мальчику попадается «поломанная» Х хромосома, то у него обязательно возникает болезнь, потому что здоровой хромосомы у него просто нет. Для того, чтобы мышечная дистрофия Дюшенна возникла у девочки, необходимо совпадение в ее генотипе двух патологических Х хромосом, что практически маловероятно (в таком случае папа девочки должен быть болен, а у мамы в генетическом наборе должна содержаться дефектная Х хромосома). Девочки выступают лишь носителями заболевания и передают его своим сыновьям. Конечно, часть случаев заболевания не является результатом передачи по наследству, а возникает спорадически. Это означает появление мутации в генетическом наборе ребенка спонтанно. Вновь появившаяся мутация может быть передана по наследству (при условии сохранения способности к размножению).

Симптомы заболевания

Мышечная дистрофия Дюшенна всегда заявляет о себе до 5-летнего возраста. Наиболее часто первые симптомы возникают еще до 3-х лет. Все патологические проявления заболевания можно разделить на несколько групп (в зависимости от характера изменений):

поражение скелетной мускулатуры;
деформации скелета;
поражение сердечной мышцы;
умственные нарушения;
эндокринные расстройства.

Поражение скелетных мышц

Поражение мышечной ткани является основным проявлением заболевания. Оно становится причиной генерализованной мышечной слабости. Начальные симптомы подкрадываются незаметно.

Рождаются дети без особых отклонений. Однако их двигательное развитие отстает в темпах по сравнению со сверстниками. Такие дети менее активные и подвижные в двигательном плане. Пока ребенок совсем мал, это часто связывают с особенностями темперамента и не обращают внимания на начальные изменения.

Явные признаки возникают с началом ходьбы. Дети часто падают и передвигаются на пальцах (на носочках). Следует отметить, что эти нарушения интерпретируют не при первых шагах ребенка, потому что прямохождение вначале для всех детей сопряжено с падениями и неуклюжестью. Когда большинство ровесников уже вполне уверенно передвигается, мальчики с мышечной дистрофией Дюшенна упорно продолжают падать.

Когда ребенок научится разговаривать, он начинает жаловаться на слабость и быструю утомляемость, непереносимость физических нагрузок. Бег, лазанье, прыжки и другие любимые виды активной деятельности детей для ребенка с мышечной дистрофией Дюшенна не привлекательны.

Походка таких детей напоминает утиную: они как бы переваливаются с ноги на ногу.

Своеобразным проявлением заболевания является симптом Говерса. Он заключается в следующем: при попытке ребенка подняться с колен, корточек, с пола он пользуется руками, чтобы помочь слабым мышцам ног. Для этого он опирается руками на себя, «взбираясь по лесенке, по самому себе».

Мышечная дистрофия Дюшенна имеет восходящий тип мышечной слабости. Это означает, что сначала слабость проявляет себя в ногах, затем распространяется на таз и туловище, потом на плечи, шею и, в конце концов, на руки, дыхательную мускулатуру и голову.

Несмотря на то, что при этом заболевании мышечные волокна подвергаются разрушению и развитию атрофии, внешне некоторые мышцы могут выглядеть вполне нормальными или даже накаченными. Развивается так называемая псевдогипертрофия мышц. Чаще всего этот процесс заметен в икроножных, ягодичных и дельтовидных мышцах, мышцах языка. Место распавшихся мышечных волокон занимает жировая ткань, именно поэтому создается эффект хорошей развитости мускулатуры, что на проверку оказывается совсем не так.

Атрофический процесс в мышцах всегда симметричный. Восходящее направление процесса приводит к возникновению «осиной» талии, «крыловидных» лопаток (лопатки отстают от туловища, словно крылья), симптома «свободных надплечий» (когда голова как бы проваливается в плечи при попытке поднять ребенка под мышки). Лицо гипомимично, губы могут утолщаться (замена мышц жировой и соединительной тканью). Псевдогипертрофия языка становится причиной речевых расстройств.

Разрушение мышц сопровождается развитием мышечных контрактур и укорочением сухожилий (хорошо заметно на примере ахиллового сухожилия).

Сухожильные рефлексы (коленный, ахиллов, с бицепса, с трицепса и так далее) постепенно снижаются. Мышцы на ощупь плотные, но безболезненные. Мышечный тонус обычно снижается.

Постепенное прогрессирование мышечной слабости приводит к тому, что к 10-12 годам многие дети утрачивают способность самостоятельно передвигаться и нуждаются в инвалидном кресле. Способность стоять сохраняется, в среднем, до 16 лет.

Отдельно следует сказать о вовлечении в патологический процесс дыхательной мускулатуры. Это наблюдается после подросткового периода. Слабость диафрагмы и других мышц, участвующих в акте дыхания, приводит к постепенному снижению жизненной емкости легких и объемов вентиляции. По ночам это особенно заметно (появляются приступы удушья), поэтому у детей могут возникать страхи перед сном. Формируется дыхательная недостаточность, которая усугубляет течение интеркуррентных инфекций.

Деформации скелета

Это сопутствующие мышечным изменениям симптомы. У детей постепенно формируются усиление поясничного изгиба (лордоза), искривление грудного отдела позвоночника в сторону (сколиоз) и сутулость (кифоз), меняется форма стопы. Со временем развивается диффузный остеопороз. Эти симптомы еще больше способствуют ухудшению двигательных нарушений.

Поражение сердечной мышцы

Является обязательным симптомом мышечной дистрофии Дюшенна. У больных развивается кардиомиопатия (гипертрофическая или дилатационная). Клинически это проявляет себя нарушениями сердечного ритма, перепадами артериального давления. Границы сердца увеличиваются, однако такое большое сердце имеет малые функциональные возможности. В конце концов, формируется сердечная недостаточность. Сочетание выраженной сердечной недостаточности с дыхательными расстройствами на фоне присоединившейся инфекции может быть причиной смертельного исхода у больных с мышечной дистрофией Дюшенна.

Умственные нарушения

Это не обязательный, но возможный признак заболевания. Он связан с дефицитом особой формы дистрофина – аподистрофином, содержащимся в головном мозге. Нарушения интеллекта варьируются от незначительных до степени идиотии. При этом выраженность умственных нарушений никоим образом не связана со степенью мышечных расстройств. Социальная дезадаптация из-за невозможности свободно передвигаться и посещать детские учреждения (садики, школы) способствует усугублению когнитивных расстройств.

Эндокринные расстройства

Встречаются у 30-50% больных. Могут быть довольно разнообразными, но чаще всего это ожирение с преимущественным отложением жира в области молочных желез, бедер, ягодиц, плечевого пояса, недоразвитие (или нарушение функции) половых органов. Больные часто имеют низкий рост.

Мышечная дистрофия Дюшенна неуклонно прогрессирует. К 15-20 годам почти все больные не в состоянии себя обслуживать самостоятельно ввиду обездвиженности. В конце концов, присоединяются бактериальные инфекции (органов дыхания и мочевыделительной сферы, инфицированные пролежни при недостаточном уходе), которые на фоне сердечной и дыхательной недостаточности приводят к смертельному исходу. Мало кто из больных переживает рубеж в 30 лет.

Диагностика

Диагностика мышечной дистрофии Дюшенна основывается на нескольких видах исследований, основным из которых является генетический тест (ДНК-диагностика).

Только обнаружение дефекта Х хромосомы в том участке, который отвечает за синтез дистрофина, достоверно подтверждает диагноз. До проведения такого анализа диагноз является предварительным.

Из других методов исследования могут применяться:

определение активности креатинфосфокиназы (КФК). Этот фермент отражает гибель мышечных волокон. Его концентрация при мышечной дистрофии Дюшенна превышает норму в десятки и сотни раз до 5-летнего возраста. Позже уровень фермента постепенно снижается, потому что часть мышечных волокон уже необратимо разрушена;
электромиография. Этот метод позволяет подтвердить тот факт, что в основе заболевания лежат первичные изменения мышц, а нервные проводники при этом совершенно интактны;
биопсия мышц. С ее помощью определяют содержание белка дистрофина в мышце. Однако в связи с усовершенствованием генетической диагностики в последние десятилетия эта травматичная процедура отошла на второй план;
дыхательные пробы (исследование жизненной емкости легких), ЭКГ, УЗИ сердца. Эти методы не используются для установления диагноза, но необходимы для выявления патологических изменений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем для того, чтобы скорригировать имеющиеся нарушения.

Выявление больного ребенка в семье означает, что в генотипе матери имеется патологическая Х хромосома. В редких случаях мать может быть здоровой, если мутация возникла у ребенка случайно. Наличие дефектной Х хромосомы несет в себе риск для последующих беременностей. Поэтому такие семьи должен консультировать генетик. При наступлении повторных беременностей родителям предлагают пренатальную диагностику, то есть исследование генотипа еще не родившегося ребенка с целью исключения наследственных заболеваний, в том числе мышечной дистрофии Дюшенна.

Для исследования понадобятся клетки плода, которые получают с помощью различных процедур на разных сроках беременности (например, биопсия хориона, амниоцентез и другие). И хотя эти медицинские манипуляции несут в себе определенный риск для беременности, они позволяют точно ответить на вопрос: имеется ли у плода генетическое заболевание.

Лечение

Мышечная дистрофия Дюшенна является в настоящее время неизлечимым заболеванием. Можно помочь ребенку (взрослому) продлить время двигательной активности, с помощью различных способов поддерживая мышечную силу, компенсируя изменения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Несмотря на это, прогнозы ученых в отношении полного излечения от этого заболевания довольно оптимистичны, поскольку уже сделаны первые шаги в этом направлении.

В настоящее время, для лечения мышечной дистрофии Дюшенна из медикаментозных препаратов используют:

стероиды (при регулярном применении они позволяют уменьшить мышечную слабость);
β-2-адреномиметики (также временно придают силу мышцам, но не замедляют прогрессирование заболевания).

Применение β-2-адреномиметиков (Альбутерол, Формотерол) не имеет статистически достоверного признания, поскольку существует небольшой опыт их использования при данной патологии. Контроль изменений состояния здоровья у группы пациентов, применявших эти препараты, проводился в течение одного года. Поэтому утверждать, что они работают более длительное время, нет возможности.

Основой лечения сегодня являются стероиды. Считается, что их использование позволяет какое-то время сохранять мышечную силу, то есть они могут затормозить прогрессирование болезни. Кроме того, доказано, что стероиды уменьшают риск возникновения сколиоза при мышечной дистрофии Дюшенна. Но все же возможности этих препаратов ограничены, и заболевание будет неуклонно прогрессировать.

Когда же начинают лечение гормонами? Считается, что оптимальным временем для начала терапии является такая фаза заболевания, когда двигательные навыки не улучшаются, но еще не ухудшаются. Обычно это бывает в возрасте 4-6 лет. Наиболее часто используются такие препараты, как Преднизолон и Дефлазакорт. Дозы назначаются индивидуально. Препараты используются, пока есть видимый клинический эффект. Когда же наступает фаза прогрессирования заболевания, то необходимость применения стероидов отпадает, и их постепенно (!) отменяют.

Из медикаментозных препаратов также при мышечной дистрофии Дюшенна применяют сердечные средства (антиаритмические, метаболические, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Они позволяют бороться с кардиологическими аспектами заболевания.

Из немедикаментозных методов лечения значимую роль играют физиотерапия и ортопедическая помощь. Физиотерапевтические методики позволяют дольше, чем без их применения, сохранять гибкость и подвижность суставов, поддерживают мышечную силу. Доказано, что умеренная физическая активность благоприятно влияет на течение заболевания, а вот бездействие и постельный режим наоборот способствуют еще более быстрому прогрессированию заболевания. Поэтому необходимо как можно дольше поддерживать посильную физическую деятельность, даже после того, как больной «пересел» в инвалидное кресло. Показаны регулярные курсы массажа. На самочувствие больного положительно влияет плавание.

Ортопедические приспособления позволяют значительно облегчить жизнь больного. Их перечень довольно широк и разнообразен: это и различного рода вертикализаторы (помогают сохранять положение стоя), и приспособления для самостоятельного вставания, и инвалидные кресла-коляски с электрическим приводом, и специальные шины для устранения контрактур в голени (используются даже ночью), и корсеты для позвоночника, и длинные шины для ног (колено-голеностопные ортезы), и многое другое.

Когда заболевание поражает и дыхательные мышцы, и самостоятельное дыхание становится неэффективным, то возможно применение аппаратов искусственной вентиляции легких различной модификации.

И все же даже использование всех этих мер в комплексе не позволяет побороть заболевание. На сегодняшний день, есть ряд перспективных направлений исследований, которые, возможно, станут прорывом в лечении мышечной дистрофии Дюшенна. К наиболее распространенным среди них относят:

генную терапию (введение «правильного» гена с помощью вирусных частиц, доставку генетических конструкций в составе липосом, олигопептидов, полимерных носителей и другие);
регенерацию мышечных волокон с помощью стволовых клеток;
трансплантацию миогенных клеток, которые способны к синтезу нормального дистрофина;
пропуск экзонов (с помощью антисмысловых олигорибонуклеотидов) в качестве попытки замедлить прогрессирование заболевания и смягчить его течение;
замену дистрофина на другой белок атрофин, ген которого расшифрован. Методика опробована на мышах и дала положительные результаты.

Каждая из новых разработок несет в себе надежду для больных с мышечной дистрофией Дюшенна на полное выздоровление.

Таким образом, мышечная дистрофия Дюшенна – это генетическая проблема лиц мужского пола. Болезнь характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью из-за разрушения мышечных волокон. В настоящее время является неизлечимым заболеванием, однако многие ученые мира трудятся над созданием радикального способа борьбы с ним.

Мультипликационный фильм «Мышечная дистрофия Дюшенна», англ. озвучка, субтитры на русском языке:

Возможно, будет полезно почитать: